Classification et approche diagnostique des maladies héréditaires du métabolisme affectant la synthèse et le remodelage des lipides complexes

Ils impliquent le système nerveux central et périphérique, (dégénérescence des motoneurones supérieurs et / ou inférieurs, paraplégie spastique, neurodégénérescence avec accumulation cerveau de fer), le cœur et les muscles (myopathies, myoglobinurie récurrente), l’œil (rétinite pigmentaire), la peau (Ichtyose), les os (chondrodysplasies), le foie, le système immunitaire, etc. Ce cours présente une première vue d’ensemble provisoire de ce nouveau groupe de MHM et plus largement fournit une mise à jour sur d'autres MHM faisant intervenir des lipides complexes, à savoir les acides gras à très longue chaîne, plasmalogènes, phosphatidylinositides, dolichol et glycolipides lié à des troubles congénitaux de la glycosylation des lipides et dystroglycanopathies. En raison de l'implication de plusieurs compartiments cellulaires, ce nouveau groupe de troubles affectant la synthèse et le remodelage de molécules complexes défie notre classification actuelle des IEM encore largement basée sur les organites cellulaires – c’est à dire troubles de nature mitochondriale, lysosomale et peroxysomales. Alors que la plupart de ces nouveaux troubles ont été identifiés par séquençage de dernière génération, ce cours met l'accent sur le rôle prometteur des lipidomiques pour déchiffrer leur pathophysiologie et identifier des cibles thérapeutiques.

Public cible :

Les médecins en métabolisme et les biochimistes cliniques ayant déjà reçu une formation, les généticiens, les neurologues pédiatriques et pour adultes, et les pédiatres.

OBJECTIFS DU COURS

• Découvrir un nouveau groupe de maladies héréditaires du métabolisme (MHM) : les erreurs innées de la synthèse et le remodelage des lipides complexes.
• Apprendre davantage sur la classification biochimique et clinique de ces troubles : MHM des glycérolipides (triglycérides), glycérophospholipides, phospholipides éther (plasmalogènes), phosphatidylinositides, sphingolipides, isoprénoïdes (oxystérols, dolichol, coenzyme Q), glycolipides, acides gras à longue chaîne complexe et à très longue chaîne et eicosanoïdes dérivés de l’acide arachidonique.
• Apprendre davantage sur la voie du phosphatidylinositol et la pertinence des différentes molécules apparentées dans la division cellulaire, l’immunité, le cancer et la signalisation.
• Étudier la synthèse des oligosaccharides liés aux lipides (OLL) et comprendre l’importance de cette molécule complexe dans la glycosylation et la manière dont les OLL sont utilisés dans le diagnostic.
• Comprendre les bases des dystroglycanopathies dues aux anomalies liées au dolichol, examiner les liens entre les différents compartiments cellulaires et voir comment le mannose relie les différentes voies les unes aux autres.
• Remettre en cause la classification actuelle des MHM basée sur les organites cellulaires.
• Connaître les présentations cliniques portant sur le système nerveux central et périphérique (de nombreuses maladies neurodégénératives), les présentations musculaires, orthopédiques, cutanées, oculaires, inflammatoires, viscérales et multisystémiques.
• Diagnostiquer ces troubles à l’aide de tests de dépistage biochimiques et de techniques moléculaires.
• Découvrir la lipidomique, une nouvelle méthodologie permettant d’identifier plus de 1 000 molécules dans les fluides biologiques (plasma, urine, LCR, fibroblastes en culture).

HÔPITAL DE LA PITIÉ-SALPÊTRIÈRE, UNIVERSITÉ PIERRE ET MARIE CURIE PARIS VI

La Pitié-Salpêtrière est le plus grand hôpital en France avec plus de 1 600 lits et 171 lits de soins ambulatoires. L’hôpital a une longue histoire qui remonte au « Grand Bureau des Pauvres », créé en 1544 pour retirer les mendiants des rues de Paris, et en 1612 Marie de Médicis fonde l’hospice « Notre Dame de la Pitié » afin d’accueillir les pauvres. Plus tard, grâce à l’éminent Dr Philippe Pinel, la Salpêtrière devient un centre psychiatrique connu dans le monde entier. Un siècle plus tard, Jean-Martin Charcot est reconnu comme étant le fondateur de la neurologie moderne. La Pitié-Salpêtrière est aujourd’hui l’un des plus grands hôpitaux universitaires en Europe, avec des services dédiés à la plupart des principales spécialités et à la recherche médicale. La neurologie et la psychiatrie sont bien représentées par l’« Institut du cerveau et de la moelle épinière », construit en 2010, un centre principal de recherche neurologique et psychiatrique. Le service de neurologie a développé une unité dédiée aux aspects neurologiques des maladies héréditaires du métabolisme. Cette unité neurométabolique a quatre objectifs principaux : 1) prendre en charge les patients précédemment gérés dans les centres de métabolisme et de santé pédiatrique, 2) diagnostiquer les formes d’apparition tardive de MHM, 3) développer l’enseignement et 4) développer la recherche sur les aspects métaboliques des maladies du système nerveux. L’hôpital a un partenariat académique avec la Faculté de médecine Pierre et Marie Curie (Université Paris VI).

HÔPITAL UNIVERSITAIRE PÉDIATRIQUE DE ZURICH

L’Hôpital universitaire pédiatrique de Zurich est non seulement la plus grande clinique pédiatrique en Suisse, mais également l’un des principaux centres de médecine pédiatrique et des jeunes en Europe. C’est pour cela que les patients viennent de tous les coins de la Suisse et de l’étranger. Outre les tâches courantes d’un hôpital universitaire, nous formons également les médecins pour devenir des spécialistes dans leur domaine. Ainsi, notre hôpital universitaire pédiatrique abrite le premier, et à ce jour l’unique, centre de recherche en Suisse dédié exclusivement à la recherche pédiatrique.

Domaines de spécialisation : l’Hôpital universitaire pédiatrique de Zurich est le plus grand centre pédiatrique pour de nombreux services y compris les problèmes cardiaques, la greffe de moelle osseuse et les brûlures. Grâce à notre palette étendue de services comportant 32 sous-spécialités médicales, nous rivalisons avec les plus grandes cliniques pédiatriques au monde. En effet, l’éventail de nos services cliniques médicaux et chirurgicaux est typique des grands hôpitaux universitaires.

CENTRE MÉDICAL UNIVERSITAIRE, UNIVERSITÉ D’AMSTERDAM

Le Centre médical académique (Academic Medical Center, AMC) a été fondé en 1983, quand deux hôpitaux du centre d’Amsterdam, le Wilhelmina Gasthuis et le Binnengasthuis, ont fusionné avec la Faculté de médecine de l’université d’Amsterdam. Cinq ans après, l’Hôpital pédiatrique d’Emma a également rejoint le nouvel hôpital universitaire. L’AMC est l’un des huit centres médicaux universitaires aux Pays-Bas. Les troubles métaboliques représentent l’un de ses principaux domaines de recherche et de soins dispensés aux patients. Dans le domaine des maladies métaboliques, la recherche porte sur le déchiffrage de la maladie attribuée à des anomalies fondamentales du métabolisme, de la croissance et de la différenciation. En 2008, le Centre du Lysosome d’Amsterdam, Sphinx, fut créé au sein de l’AMC. Déjà désigné comme centre national pour l’évaluation et le traitement des MSL, la recherche innovatrice translationnelle à SPHINX implique la participation aux essais cliniques internationaux avec de nouveaux agents thérapeutiques (petits composants, enzymes recombinantes extraites de plantes) et l’application de nouvelles modalités thérapeutiques (greffe de moelle osseuse, thérapie chaperon). Le laboratoire des maladies métaboliques génétiques à l’AMC est réputé pour ses installations de diagnostic et de recherche combinées, possédant différentes sections pour l’analyse de métabolites, d’enzymes et d’ADN.